Doktor Bernard Rieux, bezimienny narrator powieści, rozpoczyna swoją opowieść w latach 40. ubiegłego wieku w mieście Oran w Algierii. Francuski port nad Morzem Śródziemnym jest mieszanką białych, brązowych i czarnych ludzi, Francuzów i muzułmanów, a także marynarzy z różnych stron świata. Jest bardzo kosmopolityczny i różnorodny. Podobnie jak w większości kolonii: niewielka biała mniejszość kontroluje ogromną nie-białą większość. Występują więc napięcia na tle rasowym, religijnym i kulturowym.
Opowieść, jak wiele wielkich dzieł, zaczyna się w połowie kwietnia. Według T.S. Eliota kwiecień jest „najokrutniejszym miesiącem”, ponieważ nastawia współczesnego człowieka na odrodzenie i odnowę, które nigdy nie nadejdą.
Powieść jest kroniką zarazy, która rozprzestrzenia się po mieście. Plaga jest oczywiście metaforą absurdu. Jest ona oparta na prawdziwej zarazie, która rozprzestrzeniła się w Omanie w latach czterdziestych XIX wieku. W rzeczywistości ” Oran został zdziesiątkowany przez dżumę w latach 1556 i 1678, ale epidemie, które pojawiły się po kolonizacji europejskiej, w latach 1921 (185 przypadków), 1931 (76 przypadków) i 1944 (95 przypadków), były bardzo dalekie od skali epidemii opisanej w powieści.” Wydaje się więc, że nie ma w tym żadnej przyczyny: koloniści i tubylcy cierpieli na nią na przestrzeni dziejów.
Inne postacie, które poznajemy, to Michel, dozorca w budynku Rieux, Joseph Grand, były pacjent, Cottard, sąsiad, który próbował się powiesić. A także Jean Tarrou, dobry człowiek z wszechobecnym uśmiechem, który prowadzi dziennik Oranu.