Separacja jest oczywiście głównym tematem tej mistrzowskiej powieści. Bohaterowie w tym mieście zostają przymusowo oddzieleni od reszty świata, przechodząc kwarantannę z powodu zarazy, od której pochodzi tytuł powieści. Rieux stara się opisać uczucia, których doświadcza zarówno on sam, jak i inni dzięki tej separacji i mimowolnemu wygnaniu z reszty świata:
„To uczucie pustki w sobie, która nigdy nas nie opuściła, ta irracjonalna tęsknota za powrotem do przeszłości lub za przyspieszeniem marszu czasu, i te ostre uderzenia pamięci, które kłuły jak ogień „.
Camus wykorzystuje jednak motyw oddzielenia, aby podkreślić sposób, w jaki różne postacie przedstawione w tym mieście były oddzielone od siebie i od samych siebie jeszcze przed zarazą. Ironia tej historii polega na tym, że wolność i jej przeciwieństwo są ukazane raczej jako kwestia osobistego nastawienia, a nie wynik narzuconych ograniczeń, takich jak kwarantanna. Camus umiejętnie pokazuje, że bohaterowie tej powieści byli tak samo zamknięci w sobie przed zarazą, jak i po niej, ze względu na fizyczne, emocjonalne i psychiczne oddzielenie od siebie.
Autor przedstawia głównych bohaterów jako oddzielonych od siebie i od reszty ludzkości jeszcze przed zarazą, zmuszając czytelników do postawienia sobie trudnych pytań o nasze rozumienie i pojęcie wolności.